1 二膦酸盐类(bjsphosph0nates,BPs)药物治疗骨质疏松症的机制
BPs药物是焦磷酸盐类似物,含1个磷酸盐-碳-磷酸盐(P-C-P)核心结构,该结构使其能靶向作用于骨骼并抵抗酶分解作用。将复合物侧链连接到P-C-P核心,特别是将氮原子引入到一个烷基链,从而生成抗吸收能力增强的复合物。
目前,在临床使用的BPs药物包括:第一代的依替膦酸盐(etidronate,ETD)和氯甲双膦酸盐(elodronate,CLD);第二代的帕米膦酸盐(pamidronate,PAD)、阿仑膦酸盐(alendronate,ALD)和利塞膦酸盐(risedronate,RID);第三代的伊苯膦酸盐(ibandronate,IBD) 和唑来膦酸盐(zoledronate,ZOD)。第一代属于不含氮原子的BPs药物,其抗骨重吸收能力最低;第二代和第三代属于含氮原子的BPs药物,其抗骨重吸收能力是第一代的100~10 000倍。
BPs药物的化学结构使其能结合在矿化的骨骼表面,并在骨吸收时被破骨细胞所吸收。在破骨细胞中,含氮的BPs药物阻断了甲羟戊酸盐通路中关键酶的作用,而该通路的中间代谢产物必须经过细胞内蛋白的异戊烯化,否则破骨细胞就会凋亡。这样的过程同样会出现在破骨细胞前体细胞,含氮的BPs药物阻碍其发育而转变为骨重吸收细胞。
相反,不含氮的BPs药物代谢后形成三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP)类似物,这种物质可以干扰线粒体内的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)异位酶和ATP异位酶,从而导致破骨细胞的凋亡。体外研究表明,侧链结构的不同决定了BPs药物对于骨盐的作用和亲和力 。但是否可以导致不同的临床反应尚不明确。
2 BPs药物的临床应用
2.1 给药方式及代谢途径
BPs药物有口服与静脉注射两种给药方式。该药物从胃肠道的吸收效果差(理想情况下, 口服药物量的1% 被吸收),与食物、饮料或其他药物 (特别是钙盐)一起服用时效果更差,患者应至少在进食前或服用其他药物前30 min服用。Tanko等认为禁食1 h后口服IBD可以使其作用增加60%。同时,为了减少返流以及可能的胃肠道症状,患者应至少在用药后30 min才可以平躺。静脉用药能够彻底解决口服药物的胃肠道不良反应,推注时间15~30 S。50%被吸收的药物或静脉给予的药物很快被骨组织所吸收,剩下未被吸收的药物从肾脏排泄。部分残留在骨组织中药物的半衰期约几年。
2.2 用药周期
目前认为,临床应用的BPs药物会持续附着在骨表面,因而我们可以通过间断用药来达到治疗目的。以口服为例,每周1次顿服量为每日顿服量的7倍。BPs药物每周用药1次的抗骨折效果尚无报道,但研究表明每日用药和每周1次用药对于增加骨密度和抑制骨重吸收的作用一致。同时,每周1次用药将省去患者每日用药的麻烦。IBD每3个月静脉注射1次、用量0.5~1 mg,结果未能降低骨折发生率,考虑其原因可能与用药剂量过少和间隔时间过长有关。IBD每月用药1次的进一步研究仍未完成。最近有关ZOD的Ⅱ期研究表明,该药每年1次用药就可以有效治疗骨质疏松症,骨转换标志物在随访1年末仍处于受抑制状态,同时关于ZOD每年用药1次的抗骨质疏松骨折作用的Ⅲ期研究也即将完成。上述研究表明,BPs药物的间断使用(口服或静脉注射)可行之有效,可以被广大患者所接受。但研究表明,患者不希望长期每日用药。因此,目前的研究目标是如何在患者可以接受的范围内完善用药周期。
2.3 治疗持续时间
最佳治疗持续时间由持续治疗的效果和停药后的反应两方面决定。目前,尚无BPs药物持续治疗≥10年出现疗效降低的报道。对于早期绝经的女性患者,ALD治疗2年后停药的第1年内,骨转换指数会向基线接近,骨量丢失的速率增至与未用药组一致。相反,对于已经使用ALD治疗2~5年的老年女性患者,持续间断使用该药可以保持稳定的骨密度和持续骨转换抑制状态达5年,这提示可以将ALD的治疗时问缩短至5年。在ALD的Ⅲ期研究中,间断用药5年患者的骨折发生率不能得到充分评价,因为安慰剂对照组在试验进行到第3年时退出了试验。不同BPs药物与矿物晶体结合的亲和力不同,从理论上讲,这些药物的间断使用可能存在不同的用药持续时间。
2.4 与其他抗骨重吸收药物的联合应用
BPs药物与雌激素或雷洛昔芬(raloxifene,RLX)联合应用比单独应用BPs药物的骨密度提高率高 ,但它们之间并没有协同作用。目前,尚未证实联合应用可以更好地防治骨折,故不推荐联合用药。
2.5 BPs药物在其他类型骨质疏松症中的应用
2.5.1 药物所致骨量丢失:长期使用激素类药物的患者可以出现骨量丢失和骨折危险性的增加。该类患者不论性别,只要每天使用5 mg或10 mg ALD就可以维持骨密度,坚持两年可以降低脊柱骨折的发生率。对于刚开始使用激素类药物的患者,每天使用5 mg RID就可以维持甚至增加骨密度,并在第1年使脊柱骨折发生率降低70%。器官移植患者在术后使用激素类药物以及免疫抑制剂的常见不良反应就是快速的骨量丢失和脊柱骨折。目前,BPs药物的治疗已经常规使用在许多器官移植中心。乳腺癌患者和应用促性腺激素释放激素 (GnRH)激动剂治疗的前列腺癌患者出现骨量丢失和骨折是化疗及芳香酶抑制剂进行内分泌疗法的结果,也可以使用BPs药物来减少骨量丢失。
2.5.2 儿童骨质疏松症:Gandrud等研究认为,BPs药物治疗儿童骨质疏松症有明显疗效。但有报道认为患有成骨不全的儿童患儿间断口服ALD或静脉注射PAD可以显著提高骨密度和减少骨折发生率,且不会影响骨骼发育。对于应用激素类药物治疗的患儿,BPs药物的作用鲜见报道。
2.5.3 绝经前妇女骨质疏松症:除高剂量使用激素类药物外,绝经前妇女应用BPs药物的指征很少。饮食障碍的患者和雌激素水平正常的特发性骨质疏松症患者的骨重吸收率轻微增加而骨形成率则降低,应用BPs药物治疗可以降低骨重吸收率并轻度增加骨密度,但是否可以降低骨折发生率尚不明确。而育龄期妇女是否可以使用BPs药物需要更具说服力的临床证据来支持。
3 BPs药物治疗骨质疏松症的不良反应
患者对于正确剂量和用法的BPs药物耐受性很好,但还会发生一些不可避免的不良反应。
3.1 胃肠道不良反应
胃肠道不良反应是BPs药物治疗骨质疏松症的最常见副作用。已经证实含氮的BPs药物与食管刺激和溃疡有关,从而导致烧心、腹痛、胸痛和恶心。这些症状一般出现在开始用药几周内,严重的胃肠道出血和食管穿孔则较少见。临床试验中,安慰剂组和治疗组上消化道不良反应的发生率基本相同(20% ~40%)。目前,未能证明临床应用BPs药物是否存在耐受性的差异。临床试验中,以日、周为周期使用BPs药物的胃肠道不良反应发生率没有显著性差异。食管刺激的主要机制是食管黏膜直接暴露于药物以及食管返流引起的酸性环境。恰当的用药剂量可以最大限度降低胃肠道不良反应的发生率。需要注意的是,食管运动障碍、食管狭窄以及服药后不能保持直立体位的患者禁用口服含氮的BPs药物。
3.2 低钙血症
由于BPs药物对于骨重吸收的快速抑制,血清钙浓度会出现一定程度的下降。血清钙浓度的最低值一般出现在服药后的第1个月,同时出现血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平的适当升高。继续服药后,血清钙浓度和PTH水平恢复至基线水平。血清钙浓度下降对于体内钙和维生素D充足的患者不会引起症状,而BPs药物所致低钙血症的症状主要发生于维生素D缺乏和甲状旁腺功能减退的患者。因此,BPs药物不应用于存在低钙血症和维生素D缺乏的患者。
3.3 骨骼反应
使用ALD的患者,早期极少发生短暂性骨痛。显微镜下显示,经过BPs药物治疗的骨组织形态正常。研究报道,使用BPs药物治疗的骨质疏松症患者的骨折修复大多与同时服用的其他改变骨代谢的药物有关。目前,BPs药物对骨骼的作用还不能确定,需要在临床实践中继续观察以明确或证实这类药物是否存在或在何种情况下容易产生骨骼不良反应。现不能证明BPs药物对骨骼有不良反应,但仍需关注这类药物潜在的骨破坏可能性。
3.4 颌骨骨坏死
不可治愈的颌骨损害常由侵人性牙病或外伤所致,而在使用BPs药物的患者中也有相关报道。几乎所有(95%)大剂量静脉注射ZOD或者PAD治疗并接受全身化疗的肿瘤患者有肿瘤相关性骨病,其中大多数被证实患有骨髓炎。其中部分存在颌骨病变的患者接受针对骨质疏松症或Paget’S病的治疗。颌骨病变的机制尚不清楚,骨转化减少的假说未得到证实,同时骨扫描表明受累部位的骨转化增多。尚无颌骨骨坏死与口服BPs药物治疗相关的报道,但对于服用BPs药物的患者仍推荐常规进行口腔护理。
3.5 急性期反应
大剂量静脉注射或口服含氮BPs药物治疗的不良反应与急性期反应有关,表现为持续几天的发热、肌痛和淋巴细胞减少,大多出现在用药早期。
3.6 其他不良反应
服用BPs药物的患者可出现眼部感染、过敏表现和肝功能异常等,但大部分反应轻微。快速静脉注射BPs药物可以导致肾功能衰竭。
4 小结
BPs药物可纠正骨代谢的平衡,减少骨组织和骨量的丢失,维持骨结构,且作用快捷而持续。研究证实,对骨质疏松症患者采用BPs药物治疗可以预防脊柱和髋关节骨折,同时患者对于该药物的耐受性良好。但我们仍需要进一步研究BPs药物使用剂量、途径、周期及方法,以达到最佳治疗效果,并尽量减少不良反应和患者的服药负担。